郑州精神病医院精神科

谷氨酸系统抗抑郁药物早期临床试验情况

  我们都知道,谷氨酸是大脑内一种主要的兴奋性神经递质,如果脑内谷氨酸含量过多,就会导致兴奋毒性增加,BDNF(脑源性神经营养因子)减少,大脑神经发生和神经可塑性都会影响。

  从意外发现氯胺酮具有快速且显著的抗抑郁作用之后,很多人将其看作是抗抑郁药物治疗的一个里程碑的事件,原因一是能够快速抗抑郁,而不像传统的起效一般需要2周;二是结果显著,对于一些难治性抑郁症也是如此。

  这些证据支持抑郁症中谷氨酸神经递质紊乱的假说,因此,尤其是NMDA(N-甲基D-天冬氨酸)受体拮抗剂,更具有开发为抗抑郁药物的潜力。本文就以NMDA受体拮抗作用治疗抑郁症为主题,来盘点近些年来相关的临床试验,来自耶鲁大学精神科的Sanacora博士对此进行了总结。

  最近,一项由Quiroz等人发表于JAMAPsychiatry杂志上的一项6周、双盲、安慰剂对照试验提示,使用一种选择性代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)负向别构调节剂basimglurant(0.5mg、1.5mg两种剂量),可作为正在服用SSRIs或5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的辅助治疗。

  然而,Quiroze的结果并不是很理想,不管是0.5mg还是1.5mg,从基线到第42天(第六周),使用MADRS(蒙哥马利抑郁评定量表)评估,与对照组相比,还是未达到显著的水平。

  对于使用basimglurant治疗抑郁症并未显示出显著差异的这一结果,可能是因为对照组的安慰剂效应太显著所致,对照组在MADRS上的减分高达14.6,在研究终点(第6周)时,高达42.8%体验到了药物的应答。所以考虑到安慰剂效应如此强,很难说basimglurant治疗抑郁症并未达到显著水平,就认为basimglurant治疗抑郁症就无效。

  简而言之,在氯胺酮成功治疗抑郁症之后,在临床试验早期阶段中也涌现了不少针对NMDA受体几拮抗剂,例如CP101-606和AZD-6765,都具有抗抑郁的作用,支持抑郁症病理机制中存在谷氨酸递质系统紊乱。

  在另一项小型的临床试验中,GLYX-13也显示出抗抑郁的效应,尽管NMDA受体起作用具有很复杂的机制,各个受体也相当复杂,且谷氨酸神经递质系统也是一个整体,但这些都不是能妨碍我们进一步探索的理由,日后NMDA受体可能真的会作为一种新型抗抑郁的靶点。

  然而,药物的研发过程总不是一帆风顺的,最近的一项临床试验提示,另外一种NMDA受体拮抗剂CERC-301,以及处于一项大型的临床2B阶段的AZD-6765药物,与安慰剂相比,两者均未达到显著的抗抑郁效应,这使得对于NMDA受体拮抗剂能否真的能成为新型的抗抑郁药物质疑声不断。


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